長安城的芳園每日人流不息，門庭若市，即便屢遭縣主李幼貞的牽制，依舊屹立不倒；萬國來朝之際，芳園之主何惟芳臨危受命，在風雪中盛放牡丹，展現國色芳華，聲名一時大噪；她的經商致富夢眼看即將實現，卻在得知母親去世的真相後，對當下所為感到迷茫；一次意外使何惟芳豁然開朗，領悟商人大義，轉而以商濟世造福百姓，創辦平價醫藥館；蔣長揚與何惟芳心意相通，卻不得不為大業犧牲，何惟芳決心繼續實現兩人共同的家國理想，一方面行商濟民，一方面暗中籌措兵馬，協助聖人捲土重來，生死關頭，蔣長揚踏血歸來，與何惟芳並肩作戰，最終大敗寧王。

何惟芳和蔣長揚成親後感情很好，兩人一起打理店舖，生意越來越好，她還宴請大家答謝辛苦，而心懷不滿的側室蓮舟看不順眼，故意設計誣陷大福偷她首飾，大福怎麼也不肯冤枉主人，卻反被蓮舟打，大福氣不過拿水果刀想嚇她，沒想到蓮舟搶刀時受了傷，還裝可憐讓蔣長揚誤會；幸好蔣長揚調查後了解真相，和何惟芳一起討回公道；

何惟芳用藥讓蓮舟長滿疹子，逼她主動來求藥，還要低聲下氣向大福道歉，甚至自己打自己巴掌道歉，何惟芳趁機勸她別再爭寵鬥氣，要學會靠自己，雖然她跟蔣長揚本是假成親，卻不知不覺間情感越來越真，身邊的小春也發展出自己的路，偷偷女扮男裝學醫，還闖出一番名聲；整個宅裡的女人們，不再只為男人活，各自找到了屬於自己的方向。

劉暢扮船頭想與何惟芳見面商談未來，何惟芳只說有想做的事後離去，劉暢見到蔣長揚等著何惟芳時，還餵她吃櫻桃，劉暢醋意大發，吃了本不吃的櫻桃，縣主得知竟跟何惟芳有關，便找人汙蔑何惟芳店裡賣的雲鬢丹把人吃死了，官府查封了店鋪，將何惟芳和小春押入大牢，衙役動用大刑，何惟芳用自己擋住衙役的鞭子。

何惟芳擔心連累蔣長揚，堅持要清白才出獄，蔣長揚查清真相後，找縣主軟硬兼施，強調不放人，劉暢會連轉運副使都做不成；縣主被震懾到，只能放了牡丹和小春，曹遇迎則因為謀害吳氏被仗死滅口。經過這場無妄之災，呂萬榮徹底醒悟，不管小春行醫之事，表示只要安好，做什麼都行。蔣長揚為了以示隆重，他讓人在澡房放水準備沐浴…

蓮舟要到廟裡住一夜修身養性，順便求和蔣郎的姻緣，牡丹隨即和大福也上了車，說要為母親祈福；晚上蓮舟和侍女等牡丹房中燈滅後，便悄悄出門，原來蓮舟家之前是有名的繡坊，卻因父親得罪權貴被害死，自己流落到寧王府，蓮舟假意作畫，招財和她密謀，讓她用計謀害死牡丹，趕快俘獲蔣長揚的心；

蓮舟帶著精美的牡丹茶碗來見牡丹，表示想跟牡丹學做生意，還將桌上放著的茶水倒入碗中，雙手捧過遞給牡丹一起喝茶，不久牡丹中毒昏迷不醒…蓮舟見蔣長揚回府，趕忙來稟報牡丹生病的消息，沒想到牡丹就在她身後，原來牡丹自從發現招財和她過從甚密之後，就掌握他們的行蹤和計謀；牡丹讓她選擇，一是回寧王府，二是隱姓埋名開始新生活…

河西節度使蕭將軍之女蕭雪溪進京，長公主特賞她住別院，雪溪將辦花宴的事交給花滿築，花宴中雪溪蕩鞦韆的繩子斷掉，寧王安排要她聯姻的裴忠接住她，裴忠知蔣長揚和雪溪是青梅竹馬，心中生出一計；雪溪與裴忠飲酒後渾身無力，裴忠正欲輕薄時，被一直監督的蔣長揚和牡丹趕到制止…立太子一事劉暢對寧王獻計，讓寧王對他刮目相看；

淑妃設宴，牡丹在宴席上覺得點心不對，制止淑妃食用，不料小狗吃後卻立即死了，縣主指出是負責食材的蔣長揚派人下毒，淑妃雖不信，但蔣長揚還是被關進了監獄…劉暢立刻帶人去查他名下的產業萬貫堂，牡丹和大福本欲通知芸娘，卻被劉暢把她們兩人送回蔣府，並派人看守，牡丹只好掛出了她和蔣長揚約定的記號，芸娘立刻知道了情況。

投毒案告破，聖人裁決，少卿用人失察，罰俸及閉門思過…牡丹知道是雪溪去求長公主才護下蔣長揚，認為蔣長揚和雪溪在一起更合適，蔣長陽也很真誠地感謝牡丹；蔣長揚向聖人報告一切，擔心針對的是郎王…牡丹策劃了端午節行銷方案，顧客盈門，劉暢也前來購物，縣主得知劉暢買了花滿築的商品，氣惱地想到個狠毒的計畫；

端午節晚上牡丹安排園中人聚餐喝酒，這時有人送來很多食盒，說是蔣長揚來祝賀，牡丹讓大福給他帶一朵鮮花，並吟誦了兩句詩；蔣長揚得知是為感謝他送美食，覺得不對勁…芳園內突然火苗四竄，眾人被鎖在園內，只能互相救援，而劉暢等在門外，要等火勢大一點才去英雄救美，縣主趕來阻攔劉暢進去，劉暢則反諷是拜她這一把火所賜！

火場中蔣長揚找到牡丹和繡娘，牡丹想要救花房裡孕育的牡丹花，但她體力不支在小春的攙扶下，看著滿目瘡痍的園子時，穿魚把暖房裡的牡丹苗木運來，說是蔣長揚不顧危險從暖房裡搶出來的，牡丹心裡更加感激。劉暢氣憤地說讓縣主把自己也燒死算了，就像燒死前夫那樣；

縣主表示在那場婚姻裡已傷透了心，所以她願意和劉暢鸞鳳和鳴，劉暢表示，沒有牡丹也不會和她兩情相悅，但可以嘗試對她好點，前提是她不能再動牡丹。牡丹買了玉簪子卻不好意思送給蔣長揚，就讓大福轉交，大福臨時有急事，六郎主動幫她送…蔣長揚打開盒子，裡面是一隻中間斷掉的簪子，蔣長揚以為是牡丹在斷簪明志...次日牡丹來向蔣長揚道謝，蔣長揚陪著雪溪，看到牡丹後神情極不自然…

雪溪借著酒意向蔣長揚表達愛意，說只願意嫁給他，蔣長揚卻說自己永遠是她的兄長，雪溪雖失落，仍告訴蔣長揚，知他心有所屬，要儘快表明心跡…，蔣府門外雪溪詢問牡丹是否喜歡蔣長揚，牡丹只說是合作關係…晚上牡丹表示當初成婚是權宜之計，要蔣長揚寫休妾書，蔣長揚答應下來，但真到寫休書時，卻怎麼也寫不下去。

牡丹調查縱火案，發現引燃的是軍用火油，想到這可能又是縣主做的，蔣長揚過來悄悄告訴牡丹，自己正在調查寧王，兩人夜探寧王私庫，隨即一把火引爆了那些火油，連續兩場火災引發全城百姓不安，聖人親自查案，蔣長揚執意命水賊帶上來對峙，水賊明確說是受縣主李幼貞指使，李幼貞擔心事情鬧大影響寧王，不得不當庭承認是自己派人縱火…

寧王讓大理寺卿嚴厲處置縣主，聖人和蔣長揚交換了眼神之後說，處罰過嚴有損皇家顏面，改以杖刑，李幼貞被處刑，牡丹在一旁監看，質問她為什麼對自己如此敵意，李幼貞表示只要她一日存在，劉暢對自己就視而不見，牡丹勸李幼貞不要癡迷劉暢，做好自己才有生之樂趣和意義；

蔣長揚終於寫好休妾書，但他仍勸牡丹不要搬走，因為會有危險…聖人和蔣長揚正在對飲，寧王突然帶來了皮影戲，說是給蔣長揚賠不是，還要讓自己手下去拿蔣府的美酒，蔣長揚表示要彈奏一曲助興，牡丹聽到蔣長揚所彈曲調急切而高昂，知道他傳遞的資訊不妙，便意識到問題嚴重，隨後去安排；劉暢帶人來，穿魚阻擋不了，只能任由他登堂入室，劉暢帶人左打右撬，終於找到了一處密室…

寧王帶著聖人查看蔣府密室，竟是有著很多春宮畫的私密風月場所，蔣長揚趁機說都是劉暢挑撥離間，寧王只好命劉暢向蔣長揚認錯…蔣長揚說聖人今天失態，為了江山社稷之大義，請聖人再遇到這樣的情況，一定要犧牲自己。聖人深受感動。牡丹跪下表示自己也抱有家國情懷，日後如聖人有需要，自己定不辱使命。

各國使節到長安朝賀，聖人設宴招待，席間爵北公主看到舞劍便要求比試，淑妃下場與爵北公主比試，幾番輪回都無法分出勝負，蔣長揚提出射梅花，結果淑妃更勝一籌；使者又提出想在大雪時節觀看牡丹，於是牡丹承諾八天後，一定讓各國使節看到牡丹在雪地裡盛放；牡丹和眾人搭爐灶、建暖房，日夜操勞…順星節蔣長揚替牡丹去拜祭亡母，牡丹看到後十分感激。

第八日正午時，御花園中各色牡丹招展盛放，各國使臣連連稱讚，被大唐盛世折服，聖人龍心大悅，當場題匾“國色芳華”賜給何惟芳，並封她為舉國花匠之首。晚上，蔣長揚和何惟芳陪聖人和淑妃小酌，何惟芳趁機為淑妃出計策，將她與聖人心中的結終於打開，第二天雪溪來叫蔣長揚去與長公主敘舊；

牡丹獨自回芳園，呂萬榮已率眾花匠等著將行頭一職讓給牡丹，牡丹只略微更改，以後加入行會者不分男女，就將代表行頭一職的章程又還給呂萬榮；到了上元節，蔣長揚回到府中，與穿魚佈置表白現場，穿魚看他認真的樣子，忍不住笑他比殺人越貨時還緊張。蔣長揚讓他去請牡丹，自己則在家中緊張等候；牡丹和大福，六郎等人看燈的路上，遇到了裴忠…

裴忠綁架了何惟芳，蔣長揚急於救牡丹匆忙趕到，裴忠轉動了機關，牡丹推開蔣長揚，自己掉進有毒氣的陷阱密室，牡丹昏迷不醒被送回府中，六郎氣憤地上去打了蔣長揚一個耳光，趕來的雪溪自責連累了牡丹，蔣長揚表示裴忠是沖著自己來；牡丹醒來去找蔣長揚，蔣長揚冷淡的要她與自己保持距離，牡丹不解他為何這樣冰冷，只好轉身離開。

裴忠被人狠狠教訓，渾身是傷地來找寧王告狀，但雪溪卻早已告知寧王，為了攏絡蕭家，寧王不為裴忠做主了；何惟芳的商船被人扣下，她來找已是轉運使的劉暢，劉暢卻拿出一隻金釵牡丹要送給何惟芳，並要趁機抱住她要輕薄，何惟芳拿起釵子直接戳到劉暢的脖子，義正言辭地讓他認清現實，自己壓根不會喜歡他這樣的人…

劉暢開始運送製造兵器的原料。蔣長揚讓人通知陸侍郎前去搜查，結果船上搜出大量用銅鐵鑄造的佛像，聖人龍顏大怒，劉暢說因為父親迷信拜佛，所以要將這些佛像運回洛陽…何惟芳繼母偷偷找來，話裡話外想要索回芳園，牡丹堅決不給，讓大福趕她離開，但繼母說出她的母親不是病死，而是被吳洪毒死的事情…牡丹到孤兒院找到吳洪，質問母親死因；

吳伯承認是自己毒死何惟芳的母親，並說出那年平民染病買不到何家的藥死去，而達官貴人卻能在宅裡囤藥，吳伯為替家人報仇就毒死了何母，何惟芳拔出匕首正要殺了吳伯，卻被趕來的蔣長揚擋住，表示冤冤相報何時了，何惟芳說自己不會放下的，到現在才知道蔣長揚是一個是非不分的人，從此以後和他一刀兩斷。

何惟芳在雕刻一個玉質的印章，上面有祥雲圖案，小春稱讚她做工精細，小春說蔣長揚來過，但被六郎趕走了，何惟芳忽然想到，花鳥使和吳伯見到自己的反應不尋常，於是何惟芳詢問四年前洛陽發生疫病後幸運活下來的孩子阿康，知道吳伯給他服用雲彩圖案袋子裝著的湯藥，才救活了他…牡丹回到何家問及母親的死因，何父見隱瞞不住，就把當年的實情告訴了牡丹，原來，當初瘟疫肆虐，何母用精心培育的水晶牡丹的根皮配藥，要給百姓，只是何父攝于達官貴人的淫威，不得不委曲求全把這些藥都賣給了他們，吳洪那時扮成菜農到何宅，把實情告訴何母，且茶碗中下了毒，何母毒發，卻沒找人抓住吳伯，反而掙扎著把最後一包藥拿給他，讓他去救有需要的人…